Niskocząsteczkowe inhibitory zależnego od PERK szlaku sygnalizacyjnego adaptacyjnej odpowiedzi na stres w celowanej terapii raka jelita grubego: Small-molecule inhibitors of the PERK-mediated Unfolded Protein Response signaling pathway in targeted therapy for colorectal cancer - Adam Dziki (Autor); Danuta Piotrzkowska (Autor); Dariusz Pytel (Autor); EWA KUCHARSKA (Autor); Grzegorz Galita (Autor); Ireneusz Majsterek (Autor); Łukasz Dziki (Autor); Wioletta Rozpedek-Kamińska (Autor) (2022)
10.5604/01.3001.0015.7948
https://ppch.pl/resources/html/article/details?id=228468
Oryginalny artykuł naukowy
Najnowsze dane wskazują, że stres retikulum endoplazmatycznego (ER) i szlak sygnałowy adaptacyjnej odpowiedz na stres (UPR) zależny od PERK mogą stanowić kluczowe czynniki w patogenezie raka jelita grubego (RJG) na poziomie molekularnym. Obecnie stosowane strategie leczenia przeciwnowotworowego są nadal niewystarczające, ponieważ pacjenci cierpią z powodu różnych skutków ubocznych, które są wywoływane przez środki terapeutyczne charakteryzują się nieswoistym działaniem w komórkach prawidłowych i rakowych. Zatem, głównym celem prezentowanych badań była analiza efektywności niskocząsteczkowego inhibitora PERK NCI 12487 w modelu komórkowym in vitro RJG. Badanie przeprowadzono na liniach komórkowych raka jelita grubego HT-29 oraz prawidłowej ludzkiej linii komórek nabłonka okrężnicy CCD 841 CoN. Cytotoksyczność mierzono za pomocą testu XTT, ocenę apoptozy przeprowadzono za pomocą testu aktywności kaspazy-3, natomiast analizę cyklu komórkowego za pomocą barwienia jodkiem propidyny (PI). Uzyskane wyniki wykazały, że badany związek jest selektywny tylko w stosunku do komórek nowotworowych HT-29, gdyż przy stężeniu 25 µM istotnie zmniejszał żywotność komórek HT-29 w sposób zależny od dawki i czasu, wywoływał zwiększoną aktywność kaspazy-3 i zatrzymał cykl komórkowy w fazie G2/M. Ponadto związek NCI 12487 znacząco zmniejszał żywotność komórek HT-29, zwiększał aktywność kaspazy-3 oraz procent komórek w fazie sub-G0/G1, w ten sposób promując apoptozę komórek rakowych HT-29 w warunkach indukowanego stresu ER. Na podstawie uzyskanych wyników w niniejszym badaniu można stwierdzić, iż niskocząsteczkowe modulatory szlaku sygnałowego UPR zależnego od PERK mogą stanowić innowacyjną, celowaną strategię leczenia RJG.
The newest data has reported that endoplasmic reticulum (ER) stress and PERK-dependent Unfolded Protein Response (UPR) signaling pathway may constitute a key factors in colorectal cancer (CRC) pathogenesis on the molecular level. Nowadays used anti-cancer treatment strategies are still insufficient, since patients suffer from various side effects, that are directly evoked via therapeutic agents that are characterized by non-specific action in normal and cancer cells. Thereby, the main aim of the presented research was to analyze the effectiveness of the small-molecule PERK inhibitor NCI 12487 in an in vitro cellular model of CRC. The study was performed on colorectal cancer HT-29 and normal human colon epithelial CCD 841 CoN cell lines. The cytotoxicity was measured by XTT assay, evaluation of apoptosis was performed by caspase-3 assay, whereas cell cycle analysis via the propidium iodide (PI) staining. Results obtained have demonstrated that investigated compound is selective only for HT-29 cancer cells, since at 25 µM concentration it significantly decreased HT-29 cells viability in a dose- and time-dependent manner, evoked increased caspase-3 activity and arrest in G2/M phase of the cell cycle. Moreover, NCI 12487 compound markedly decreased HT-29 cells viability, increased caspase-3 activity and percentage of cells in sub-G0/G1, thus promoted apoptosis of cancer HT-29 cells with induced ER stress conditions. Thus, based on results obtained in this study it may be concluded that small-molecule modulators of the PERK-dependent UPR signaling pathway may constitute an innovative, targeted treatment strategy against CRC.
Keywords: nauki medyczne